Vóór 1700 wordt er zeer incidenteel melding gemaakt van Joodse inwoners van Meppel. Vanaf de dertiger jaren van de achttiende eeuw vestigen zich vaker Joden in de stad. Dit is voor de plaatselijke autoriteiten aanleiding om de komst van nieuwkomers aan strenge regels te onderwerpen. Pogingen om de toestroom van Joden te beperken werden tot het einde der achttiende eeuw ondernomen, maar sorteerden weinig effect.

Tot 1767 begroeven de Joden van Meppel hun doden in Zwartsluis. In dat jaar werd, bij de oprichting van de Joodse gemeente Meppel, een begraafplaats aankocht op het Boddenkampje. Dit stukje grond (gelegen op de plaats van de huidige Burgemeester Knoppersbrug) werd korte tijd later verruild voor een terrein aan de Zomerdijk in Nijeveen. De statuten van de Joodse gemeente dateren uit 1772. De godsdienstoefeningen werden in die periode nog in privéwoningen gehouden. Er was een voorzanger, die tegelijk als onderwijzer en ritueel slachter functioneerde.

Vanaf het einde van de achttiende eeuw groeide de Joodse gemeente van Meppel zo snel, dat aan de Touwstraat een openbare synagoge gesticht kon worden. Toen dit gebouw in het midden van de negentiende eeuw te klein dreigde te worden, is het in 1865 gerenoveerd en vergroot. Ook de in 1819 aangelegde tweede begraafplaats van de Joodse gemeente, aan de Steenwijkerstraatweg te Meppel was spoedig te klein en werd daarom in 1850 uitgebreid.

Bij de reorganisatie van de Joodse gemeenten onder koning Lodewijk Napoleon in 1808 werd Meppel aangewezen als Hoofdsynagoge van het ressort. Na de oprichting van het NIK door koning Willem I was Meppel aanvankelijk ingedeeld bij het ambtsgebied van het opperrabbinaat van Overijssel en Zwolle, maar in 1853 werd de stad de residentie van het opperrabbinaat van Drenthe. De Joodse gemeente Meppel werd geconfronteerd met vele conflicten, zowel intern als met het opperrabbinaat van Zwolle. Ten gevolge hiervan ontstond in 1875 een scheuring.

Naast de kerkenraad en het kerkbestuur was er in Meppel een penningmeester voor het Heilige Land. Een Armbestuur droeg zorg voor de vele armlastigen. Ook kende de Joodse gemeenschap een groot aantal genootschappen die zich bezig hielden met het begrafeniswezen, hulp aan ouden van dagen en aan wezen en het onderhoud van de synagoge en haar inboedel. Daarnaast was er een vrouwengenootschap en een Vereniging ter Beoefening van Welsprekendheid. In de zeventiger jaren van de negentiende eeuw werden een toneelvereniging en een dameszangvereniging opgericht, die slechts een kort leven beschoren waren. Ook de Maatschappij tot Nut der Israëlieten, de Alliance Israélite Universelle en de Nederlandse Zionisten Bond hadden een afdeling in de stad.

De in 1817 in Meppel opgezette Joodse school kwam pas enige decennia later goed op gang. Het schoolgebouw stond tegenover de synagoge. Gedurende de jaren 1853 en 1854 kwam in Meppel het traditioneel-Joodse weekblad De Israëliet uit, dat gericht was tegen het hervormingsgezinde Amsterdamse Israëlietisch Weekblad. In de tweede helft van de negentiende eeuw waren Joden zeer actief in economische, sociale en politieke organisaties, waaronder de gemeenteraad.

Ondanks een sterke teruggang van het ledental in de twintiger en dertiger jaren van de twintigste eeuw, was Meppel aan de vooravond van de Duitse inval een middelgrote Joodse gemeente. De meeste Joden woonden in de belangrijkste winkelstraten en waren werkzaam in de handel en industrie. Uit hun midden werden enige wethouders, gemeenteraadsleden en locoburgemeesters gekozen. In de dertiger jaren verwierf Meppel de bijnaam 'Klein Rotterdam', dankzij de grote economische activiteit. Naast een zionistische jeugdbeweging werden er in de vooroorlogse jaren ook nog een literaire damesclub en een jongeren- en studievereniging opgericht.

Vanaf augustus 1942 werden Joodse jonge mannen uit Meppel overgebracht naar werkkampen en vonden tevens de eerste deportaties naar Westerbork plaats. Het merendeel van de Joodse inwoners van Meppel werd begin oktober 1942, op Grote Verzoendag, met medewerking van de Nederlandse politie opgepakt en gedeporteerd. Hun huizen werden leeggehaald en het meubilair werd opgeslagen in de synagoge. Slechts een tiende van de Meppelse Joden overleefde door onder te duiken de vervolgingen tijdens de Tweede Wereldoorlog. In de omgeving van de stad doken ook enkele tientallen Joden uit andere plaatsen onder.

Tijdens de bezetting is het interieur van de synagoge zwaar beschadigd. De Heilige Ark werd volledig vernield, een deel van de Tora-rollen werd overgebracht naar Amsterdam, de overige zijn verloren gegaan. De rituele voorwerpen bleven behouden en zijn na de oorlog aan de synagoge van Eindhoven geschonken. In 1944 werden de kinderen van gemengd gehuwden tewerkgesteld in het nabijgelegen Havelte.

Na de oorlog keerden slechts enkele Joden naar Meppel terug. De Joodse gemeente is in 1964 officieel opgeheven en bij die van Zwolle gevoegd. De synagoge, die kort na de oorlog verkocht was, is in 1960 in het kader van een stadsvernieuwing afgebroken, net als de Joodse school in de Touwstraat. In 1970 werd in het Slotplantsoen een monument onthuld ter nagedachtenis aan de vermoorde Joodse inwoners van Meppel. 

De Joodse begraafplaats wordt tegenwoordig onderhouden door de plaatselijke overheid.